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噬血細胞綜合征
疾病概況
 
1.HLH定義
 
        噬血細胞綜合征又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(HLH),是一類由原發或繼發性免疫異常導致的過度炎癥反應綜合征。這種免疫調節異常主要由淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞系統異常激活、增殖,分泌大量炎性細胞因子而引起的一系列炎癥反應。臨床以持續發熱、肝脾腫大、全血細胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴結組織發現噬血現象為主要特征。
 
2.HLH分類
 
        HLH由于觸發因素不同,被分為“原發性”和“繼發性”兩大類。
 
        原發性HLH:一種常染色體或性染色體隱性遺傳病。目前已知的明確與HLH相關的基因有12種,根據缺陷基因的特點將原發性HLH分為家族性HLH(FHL)、免疫缺陷綜合征相關HLH和EB病毒驅動HLH。
 
        (1)家族性HLH(FHL)共有5個亞型,包括FHL-1、FHL-2、FHL-3、FHL-4和FHL-5。FHL-1相關的缺陷基因及編碼蛋白至今仍未被確定,而FHL-2至FHL-5則分別對應了PRF1、UNC13D、STX11及STXBP2基因及其相關編碼的蛋白。
 
        (2)免疫缺陷綜合征相關HLH主要包括Griscelli綜合征2(GS-2)、Chediak-Higashi綜合征1(CHS-1)和Hermansky-Pudlak綜合征Ⅱ(HPS-Ⅱ),缺陷的基因分別為RAB27A、CHS1/LYST和AP3β1。
 
        (3)EBV驅動HLH:X連鎖淋巴組織增生綜合征(XLP),包括XLP-1和XLP-2(XIAP),是最經典的EBV驅動HLH,分別對應SH2D1A及BIRC4兩種基因突變。其他EBV驅動HLH還包括IL-2誘導的T細胞激酶缺乏(IL-2-inducible T-cell kinase deficiency,ITK)、CD27缺乏以及鎂離子轉運基因(magnesiu transporter gene,MAGT1)的突變。
 
        繼發性HLH:與各種潛在疾病有關,是由感染、腫瘤、風濕性疾病等多種病因啟動免疫系統的活化機制所引起的一種反應性疾病,通常無家族病史或已知的遺傳基因缺陷。對于未檢測出目前已知的致病基因,但原發病因不明的患者仍歸類于繼發性HLH。
 
        (1)感染相關HLH:是繼發性HLH最常見的形式,包括病毒、細菌、真菌以及原蟲感染等,可以表現為感染觸發和或宿主免疫損害時的機會致病。尤其是EBV感染是最主要的誘因。
 
        (2)惡性腫瘤相關HLH:惡性腫瘤患者容易罹患HLH,主要是血液系統腫瘤,可見于淋巴瘤、急性白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征等。其中淋巴瘤相關HLH最為常見,尤以T細胞和自然殺傷NK細胞淋巴瘤多見。
 
        (3)巨噬細胞活化綜合征MAS:是HLH的另一種表現形式,目前認為超過30種系統性或器官特異性自身免疫性疾病與HLH相關。其中,全身性青少年特發性關節炎(sJIA)是MAS最多見的病因。系統性紅斑狼瘡和成人斯蒂爾病也是常見病因。
 
        (4)其他類型的噬血細胞綜合征:妊娠、藥物、器官和造血干細胞移植也可誘發HLH。

 
表1 原發性HLH的分類及臨床表征
 
 
 
臨床特點
 
        HLH的臨床表現常缺乏特異性,典型癥狀為:發熱、肝脾腫大和血細胞減少。常見的還有乏力、食欲減退、體重減輕、消化道及呼吸道癥狀;本病侵犯神經系統引起相應癥狀,表現為嗜睡、癲癇發作、共濟失調、昏迷等神經系統癥狀。少數患者病程中伴發視力模糊,眼底檢查可見視網膜出血、視盤水腫等。
 

遺傳學背景
 
        FHL可分為5個亞型,分別是FHL1、FHL2、FHL3、FHL4、FHL5。目前認為,FHL由基因突變引起。其中,FHL1相關的基因異常定位于9q21.3-22,但是其編碼的蛋白及功能尚不清楚。最早被證實參與HLH發病的基因是與FHL2相關的PRF1,PRF1基因位于10q21-22染色體區域,編碼穿孔蛋白,穿孔蛋白由細胞毒性T淋巴細胞(CTL)等細胞產生,貯存于分泌顆粒中。CTL與靶細胞接觸時釋放穿孔蛋白,穿孔蛋白穿透靶細胞膜形成管狀孔,使水、電解質涌入靶細胞,裂解并殺滅靶細胞;或在管狀孔形成后,顆粒酶通過管道脫顆粒進入靶細胞內,激活凋亡傳導途徑,誘導靶細胞凋亡。PRF1基因發生突變時,穿孔蛋白合成障礙,不能形成誘導靶細胞凋亡的小孔,減弱了NK細胞或T細胞對靶細胞的殺傷作用。持續的抗原刺激組織細胞或T細胞,進而產生大量的炎癥因子和化學因子,導致HLH發生。第二個被證實的基因是定位于17q25的UNC13D基因,與FHL3發病有關,該基因編碼Munc13-4蛋白。UNC13D蛋白的作用是啟動突觸小泡與前膜融合,介導細胞毒顆粒的分泌。UNC13D基因缺陷,其編碼的Munc13-4蛋白功能障礙,影響細胞毒顆粒的分泌,進而導致FHL3的發生。STXII是近年來發現的FHL4相關基因,定位于6q24。STXII基因編碼的SNARE蛋白表達于NK細胞和CTL細胞,其作用可能是調節CTL介導的細胞毒作用和脫顆粒作用。FHL4主要在嬰兒期發病,表達穿孔蛋白的細胞毒性T細胞尚未成熟,STXII基因突變引起脫顆粒障礙的細胞主要是NK細胞,所以STXII基因突變導致NK細胞脫顆粒障礙是FHL4發病的主要原因。2009年發現了FHL5相關的STXBP2,該基因編碼Munc18-2蛋白。Munc18-2蛋白參與調控SNARE復合物的聚合與解聚,進而調節突觸小泡與前膜的融合。STXBP2基因缺陷或突變使Munc18-2的功能障礙,導致FHL5發生。

 


圖1  與HLH缺陷有關的蛋白
 
 
 
診斷標準
 
        目前公認的HLH診斷標準由國際組織細胞協會于2004年修訂,符合以下兩條標準中任何一條時可以診斷HLH。
 
        (1)分子診斷符合HLH:在目前已知的HLH相關致病基因,如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等發現病理性突變。
 
        (2)符合以下8條指標中的5條:
  
        1、發熱:體溫>38.5℃,持續>7天;
 
        2、脾大;
 
        3、血細胞減少(累及外周血兩系或三系):血紅蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,中性粒細胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致;
 
        4、高三酰甘油癥和或低纖維蛋白原血癥:三酰甘油>3 mmol/L或高于同年齡的3個標準差,纖維蛋白原<1.5g/L或低于同年齡的3個標準差;
 
        5、在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結里找到噬血細胞;
 
        6、血清鐵蛋白升高:鐵蛋白≥500μg/L;
 
        7、NK細胞活性降低或缺如;
 
        8、sCD25(可溶性白細胞介素-2受體)升高。

 


圖2 家族性噬血細胞綜合征診斷流程
 
 
 
治療
 
        HLH-2004方案針對所有HLH患者,其治療仍分為初始(1-8周)治療和造血干細胞移植/后續治療。異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)的指征包括:①持續NK細胞功能障礙;②已證實為家族性/遺傳性疾病的患者;③復發性/難治性HLH;④中樞神經系統受累的HLH患者。即使患者的確切病因并未明確,當確診HLH時也應開始尋找供者,因為發病至移植的時間是一個影響HLH進展和死亡的因素。移植應盡可能在患者藥物治療達到臨床緩解后及時進行。符合上述條件的患者即使只有單倍體供者,在有條件的移植單位可以積極進行。在選擇親緣供者時應全面評估供者的NK細胞活性和脫顆粒功能檢測、與HLH缺陷基因相對應的蛋白檢測,以及HLH缺陷基因篩查,并檢測EBV-DNA。一般情況下,明確診斷MAS的患者并不推薦allo-HSCT,而難治/復發的EBV-HLH和高侵襲性淋巴瘤相關HLH患者則可能從allo-HSCT中獲益。
 
實例解讀
 
        患者,男,15天,臨床表現為黃疸、肝大等癥狀,臨床懷疑噬血細胞綜合征。沒有家族史。
 
NGS檢測結果:
 
 
患者及家系成員Sanger驗證結果:
 
1、c.2448-13G>A 位點情況
 
患者

患者之父
 

患者之母
 

2、c.118-308C>T 位點情況
 
患者

 
患者之父
 

 
患者之母
 

 
 
 
 
 
 
小結:

        UNC13D基因變異為復合雜合變異,該基因變異為疑似致病性變異。患者父母均為攜帶者,子代患病的概率為1/4。c.118-308C>T位于深度內含子區,分析UNC13D基因變異時建議重點關注該位點。基因檢測確定HLH相關缺陷基因是診斷原發性HLH的金標準。以下患者建議送檢基因檢測:
 
        1、所有確診HLH的患者都應進行功能學檢查,包括NK細胞活性和脫顆粒功能檢測,穿孔素、顆粒酶B、SAP、XIAP等與HLH缺陷基因相對應的蛋白表達量的檢測。對于檢測結果存在明確異常的患者應及時送檢基因測序。
 
        2、發病年齡≤2歲的患者,應送檢基因測序。
 
        3、未找到明確病因的患者,應送檢基因測序。
 
        4、反復發作的患者,應送檢基因測序。
 

參考文獻
 
[1]噬血細胞綜合征中國專家聯盟, 中華醫學會兒科學分會血液學組. 噬血細胞綜合征診治中國專家共識 [J]. 中華醫學雜志,2018,98( 2 ): 91-95
 
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[3]Meeths M, Chiang S C, Wood S M, et al. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 3 (FHL3) caused by deep intronic mutation and inversion in UNC13D[J]. Blood, 2011, 118(22):5783.
 
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